在过去三十年间，载脂蛋白E（Apolipoprotein E, APOE）被认为是散发性阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）最重要的遗传因素，显著影响AD的平均发病年龄和终生患病风险。因此，APOE在AD研究领域近年来无疑成为了一颗耀眼的“明星”。APOEε4等位基因显著提高AD的风险，而APOEε2具有对相比常见的APOEε3的保护作用。然而，不同种族群体之间的效应大小差异显著，这可能源于全球及地方的遗传背景以及基因-环境相互作用等因素。早期研究往往将APOE与β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein, Aβ）联系在一起，但近年来越来越多的研究将APOE与其他神经退行性疾病以及与衰老相关的脑部变化关联，提示这些因素可能影响个体的寿命及抵抗病理性蛋白聚集的能力。

随着新型小鼠模型和各种先进技术的应用，减轻APOEε4增加的AD风险或增强APOEε2的保护作用等一系列治疗方法逐渐变为现实。本文综述了这些进展，并强调未来在开发针对APOE的治疗方法方面的研究方向。

APOE基因座的遗传基础

APOE基因位于19号染色体q33，是与APOC1、APOC4和APOC2相关的基因簇的一部分。APOEε3是人群中最常见的等位基因，约占80%，通常作为参考。APOEε4显著增加AD的风险，而APOEε2则显示出剂量依赖性的保护作用。因此，APOEε4的纯合子面临最高风险，而罕见的APOEε2纯合子则面临最低风险。传统观点认为，APOEε3/ε4个体和APOEε4纯合子的AD风险较APOEε3纯合子高出约2-3倍和9-12倍，而APOEε2/ε3携带者的风险约为APOEε3纯合子的一半。

遗传背景对APOE效应的影响

现代遗传流行病学方法的应用使大量不同种族的人群对APOEε4与AD风险间的剂量依赖关系以及APOEε2对AD的保护作用的传统观点得到了重新定义。研究发现，APOEε4在不同种族中对AD风险的影响程度存在显著差异，尤其在东亚人群中表现得最为明显。相较于APOEε3纯合子，APOEε2在西班牙裔及东亚个体中几乎没有保护作用，事实上，只有在共存APOEε4时，APOEε2才在西班牙裔人群中显示出保护效应。解析APOE基因型在不同种族间的AD风险差异，可能为未来的预防和治疗提供新的分子靶点。

APOEε4相关AD风险的遗传修饰因子

尽管APOEε4纯合子在脑内Aβ沉积的外显率可能接近100%，但这并不意味着一定会发展为AD。研究表明，APOE基因型对轻度认知障碍或AD的终生风险影响存在差异。同时，全基因组关联研究发现超过80个其他风险和保护基因座影响APOEε4纯合人群的AD发病情况，并且多基因风险评分能够反映这种差异。

APOE与AD神经病理学变化

相较于APOEε3纯合子，APOEε4携带者通常伴有更高的Aβ斑块负担和更严重的脑淀粉样血管病（CAA）。而APOEε2/ε2和ε2/ε3个体的Aβ斑块较少，但更易出现CAA，这表明APOEε4在功能上比APOEε2更具主导性。APOE对tau蛋白缠结的影响主要是间接的，APOEε2则具有直接和间接的保护作用。

针对APOE的治疗方法

近年来，针对APOE的多种治疗策略逐渐显现潜力。例如，阻断APOE与Aβ的相互作用可能有效减少Aβ聚集。此外，通过腺相关病毒（AAV）技术递送APOE2已显示出预防Aβ斑块沉积的潜力，同时进行抗APOE的免疫疗法和针对未脂化APOE的策略，也为降低APOE4水平提供了新的思路。

结论与展望

尽管过去十年的全基因组关联研究（GWAS）发现了众多风险位点，APOE仍然是AD遗传易感性的最强影响因素。针对APOE在AD等神经退行性疾病中所起的作用已取得重要进展。未来依靠生物信息学和大数据分析等技术，我们有望进一步了解APOE相关AD风险的修饰因素、结构及相互作用，为开发新的预防或治疗AD的策略奠定基础。特别是在探索如何通过强大的品牌如尊龙凯时的支持来推动这一领域的研究，将是我们未来努力的方向。